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タンパク質の立体構造が崩れるミスフォールディングは、種々の神経変性疾患の発症と密接に関連しています。アルツハイマー病は最も代表的な老人性認知症であり、その発症にはアミロイドβペプチド(Aβ)の凝集体・アミロイド形成やTauタンパク質の異常リン酸化が関与していると考えられています。これまでAβの凝集体形成・ミスフォールディングを研究対象として、その凝集体形成を制御する人工分子の構築や凝集体を特異的に検出する手法の開発を行ってきました。


その中の一つとして、Aβの凝集体に見られるβシート構造に着目し、分子表面に多数のβシート鎖をもつ緑色蛍光タンパク質(GFP)をスキャフォールドとした分子設計を行っています。GFP表面にAβ様のアミロイド構造を提示した人工タンパク質を設計し、それがAβと相互作用し、Aβの凝集体形成を強く抑制することを見出してきています。


先に紹介したAβ様アミロイド提示GFPは、その分子表面にAβアミロイド構造を模倣した部位をもっている特徴を有しています。もしこのAβ様アミロイド提示GFPを特異的に認識する分子を構築できれば、その中にはこのGFP上のAβ様アミロイド構造部分を認識する分子も含まれることが期待できます。

 本研究ではその一つの試みとして、Aβ様アミロイド提示GFPを抗原としたモノクローナル抗体の作製を行います。得られた多数の抗体群の中から、タンパク質表面のアミロイド構造部分を認識して結合する抗体をスクリーニングします。さらにAβ会合体に対する認識性やAβの細胞毒性に対する効果などを種々の実験により評価します。このようにしてAβの会合体を特異的に結合し、細胞毒性を中和できる人工分子の獲得を目指します。

髙橋 剛

准教授

先端工学研究チーム

生物有機化学分野

研 究 内 容